Différents mécanismes génétiques peuvent être à l'origine de syndrome d'Angelman, tel que :
L'anomalie génétique reste non identifiée dans 5 à 26% des cas. Le diagnostique repose sur les signes cliniques et EEG, et peut, dans la plupart des cas, être confirmé par l'analyse cytogénétique et moléculaire.
Le conseil génétique est recommandé en raison du risque de récurrence, qui varie de 0% à 50% selon l'anomalie génétique en cause.
Le travail des scientifiques ne cesse de faire évoluer les connaissances sur cette maladie, mais de nombreuses questions restent encore sans réponse. Les recherches ont considérablement avancé ces dernières années avec notamment l'utilisation de souris dont l'ADN a été modifié (souris transgéniques) : Des souris pour lesquelles on a muté le gène UBE3A d'origine maternel ont été étudiées. Elles présentaient beaucoup de manifestations comparables à celles des personnes atteintes du syndrome. Elles constituent des atouts pour mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans la maladie, comme notamment la mise en évidence, dans des cellules du cerveau, de changements dans la quantité de certaines protéines nécessaires à l'apprentissage et à la mémoire.
De plus, des recherches ont montrés que le mauvais fonctionnement de la protéine E6-AP ubiquitin protein ligase, codée par le gène UBE3A, conduit à l'accumulation dans certaines partie du cerveau d'une autre protéine (CaMkII) impliquée dans les mécanismes d'apprentissage et de mémoire. Si le lien entre ces deux protéines était mieux compris, il pourrait constituer une nouvelle étape vers la recherche de médicaments pour cette maladie.
Plus récemment, plusieurs travaux montrent le rôle que joue la protéine E6-AP ubiquitin protein ligase dans la transmission de l'information (influx nerveux) d'une cellule nerveuse à une autre à travers leurs connexions (synapses). L'intelligence, l'apprentissage, le comportement, les émotions et les sensations sont directement liés à l'activité des neurones et de leurs connexions. Dans une cellule nerveuse, l'absence de la protéine E6-AP ubiquitin protein ligase diminuerait sa capacité à recevoir l'information des cellules qui l'entourent, mais aussi sur celle à créer de nouvelles connexions avec d'autres cellules nerveuses.
Sur le plan génétique, tous les gênes de la région 15q11-q13 en cause dans le syndrome d'Angelman ne sont pas encore connus, et les recherches se poursuivent. Par ailleurs, on ne trouve aucune anomalie génétique chez certains patients, ce qui laisse penser que certains mécanismes sont encore inconnus.